Le procedure comunitarie per l'autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario ed istituzione dell'agenzia europea dei medicinali
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Il sistema normativo europeo per i medicinali

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Il sistema normativo europeo per i medicinali si basa su una rete di circa 50 autorità di regolamentazione dei 31 paesi del SEE - Spazio Economico Europeo (28 Stati membri dell'UE più Islanda, Liechtenstein e Norvegia), sulla Commissione europea e sull'EMA.
L'EMA e gli Stati membri collaborano e condividono le proprie competenze nella valutazione di nuovi farmaci e di nuove informazioni sulla loro sicurezza. Vi è un continuo scambio di informazioni inerente la regolamentazione dei medicinali: segnalazione di effetti indesiderati di farmaci, sorveglianza sulle sperimentazioni cliniche, esecuzione di ispezioni nei confronti dei produttori di farmaci ed osservanza di buone prassi cliniche, di fabbricazione, di distribuzione e di farmacovigilanza.

La normativa dell'UE impone a ogni Stato membro di operare rispettando le stesse norme e gli stessi requisiti sia in materia di autorizzazione che di monitoraggio dei medicinali.

Ciò al fine di tutelare la salute pubblica assicurando la disponibilità di medicinali di elevata qualità, sicurezza ed efficacia.

EMA: nascita, struttura e funzione

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L'Agenzia europea per i medicinali - European Medicines Agency, EMA, fino al 2004 conosciuta come European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, o con l'acronimo EMEA - è l'agenzia comunitaria dell'Unione europea per la valutazione dei medicinali con sede ad Amsterdam.

Nata a seguito di anni di negoziati tra i governi europei, ha sostituito due organismi preesistenti: il CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use), formalmente conosciuto come CPMP (Committee for Proprietary Medicinal Products) ed il CVMP (Committee for Veterinary Medicinal Products), entrambi istituiti nel 1977.

Stabilita a Londra, a seguito della Brexit, con votazione segreta del Consiglio dell'Unione europea, la sede è stata trasferita nei Paesi Bassi nel marzo 2019.

Fondata nel 1995 con i contributi finanziari dell'Unione europea e dell'industria farmaceutica, aveva ed ha l'obiettivo di armonizzare e non di sostituire il lavoro degli organismi regolatori nazionali in tema di farmaci.

Il Regolamento 2309/93/CE ne aveva stabilito l'originaria denominazione di Agenzia europea per la valutazione dei prodotti medicinali, mentre dal 2004 (Regolamento 726/2004/CE) ha assunto l'attuale denominazione di Agenzia europea per i medicinali, mantenendo l'acronimo EMA.

Opera come agenzia scientifica de-centralizzata a livello europeo, al contrario delle autorità regolatrici dei singoli Stati membri che sono invece strutture centralizzate, di livello nazionale.

Come dichiarato dall'agenzia stessa nel suo documento ufficiale EMA/338312/2016 Rev. 3, dell'8 novembre 2019:

"L'agenzia garantisce la protezione e la promozione della salute dell'uomo e degli animali, attraverso l'attività di coordinamento, valutazione, della sola documentazione inviata dalle case farmaceutiche (senza nessun controllo di laboratorio) e monitoraggio, a livello centrale, dei prodotti autorizzati dai singoli Stati, mettendo a punto linee guida tecniche e fornendo supporto scientifico ai suoi sponsor. L'EMA ha anche un ruolo nel sostegno alla ricerca e all'innovazione nel settore farmaceutico, per le micro, piccole e medie imprese."

Oggetto sono i prodotti medicinali per uso umano e veterinario, inclusi vaccini, farmaci biotecnologici e medicinali a base di erbe.

L'agenzia è composta da un Segretariato, da sette Comitati Scientifici (uno ciascuno per i prodotti ad uso umano, veterinario, a base di erbe e per la denominazione dei farmaci orfani) e da gruppi di lavoro scientifici (working parties).

Per i farmaci che necessitano di un'approvazione centralizzata, l'azienda farmaceutica presenta una domanda di autorizzazione al commercio all'EMA.

Il CHMP (se farmaci per uso umano) o il CVMP (se farmaci per uso veterinario) procedono con una valutazione unica, dando un giudizio su:

- qualità

- sicurezza

- efficacia del medicinale

Se tali requisiti vengono ritenuti soddisfatti, il Comitato di riferimento adotta un parere positivo che viene inviato alla Commissione europea che provvederà a fornire l'autorizzazione all'immissione in commercio valida in tutti i paesi dell'Unione.

Come si compone

L'EMA si compone di sette comitati scientifici:

- comitato per i medicinali per uso umano (CHMP);

- comitato per la valutazione dei rischi nell'ambito della farmacovigilanza (PRAC - Pharmacovigilance Risk Assessment Committee);

- comitato per i medicinali veterinari (CVMP);

- comitato per i medicinali orfani (COMP - Committee for Orphan Medicinal Products);

- comitato per i medicinali vegetali (HMPC - Committee on Herbal Medicinal Products);

- comitato per le terapie avanzate (CAT - Committee for Advanced Therapies);

- comitato pediatrico (PDCO - Paediatric Committee).

La procedura

La maggior parte dei medicinali autorizzati nell'UE non rientra nella procedura centralizzata, bensì viene autorizzata dalle autorità nazionali competenti (ANC) degli Stati membri. [1]

L'EMA è responsabile della valutazione scientifica principalmente dei medicinali innovativi ed altamente tecnologici sviluppati da aziende farmaceutiche e destinati a essere utilizzati nell'UE.

Partendo dal presupposto che, per garantire la tutela della salute pubblica e la disponibilità di medicinali di elevata qualità, sicuri ed efficaci, tutti i farmaci devono essere autorizzati prima di poter essere immessi sul mercato, il sistema di regolamentazione dell'UE mette a disposizione diverse modalità per ottenere tale autorizzazione:

- procedura centralizzata: valida in tutta l'Unione europea, autorizza l'immissione in commercio di un medicinale sulla base di una procedura unica a livello dell'UE. L'uso della procedura centralizzata di autorizzazione è obbligatorio per i medicinali più innovativi, tra cui quelli per le malattie rare;

- procedura decentralizzata: le aziende possono presentare domanda per l'autorizzazione simultanea di un medicinale in più di uno stato membro dell'UE nel caso in cui il medicinale non sia ancora stato autorizzato in alcun paese dell'UE e non rientri nella procedura centralizzata;

- procedura di mutuo riconoscimento: le aziende che dispongono di un medicinale autorizzato in uno degli Stati membri possono richiedere il riconoscimento di tale autorizzazione in altri paesi dell'UE.[2]

Il medicinale

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Farmaco, medicinale o prodotto medicinale: sono stati utilizzati indifferentemente come sinonimi.

Di recente, nel Ministero e nelle direttive comunitarie che disciplinano il settore si è deciso di utilizzare il termine "medicinale".

Si intende per medicinale:

- ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane;

- ogni sostanza o associazione di sostanze che possa essere utilizzata sull'uomo o somministrata all'uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un'azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica.

Tutti i medicinali sono costituiti da principi attivi e da vari eccipienti.

Il principio attivo è il componente dei medicinali da cui dipende la sua azione curativa, ovvero il medicinale vero e proprio.

Gli eccipienti sono invece componenti inattivi del medicinale, privi di ogni azione farmacologica la cui funzione è quella di proteggere il principio attivo dagli agenti esterni che potrebbero danneggiarlo (il caldo, il freddo, l'umidità od altre sostanze chimiche), di aumentare il volume per consentire la preparazione di compresse o di qualsiasi altra forma farmaceutica di dimensioni accettabili, di rendere stabili soluzioni o sospensioni evitando la sedimentazione del principio attivo sul fondo dei contenitori e di facilitare l'assorbimento del principio attivo nell'organismo, di rendere il sapore dei medicinali più gradevole…

I medicinali possono distinguersi in:

- medicinali preparati in farmacia (galenici);

- medicinali di origine industriale: preparati industrialmente o nella cui produzione interviene un processo industriale, che hanno una propria denominazione, che può essere un nome di fantasia non confondibile con la denominazione comune oppure una denominazione comune o scientifica accompagnata da un marchio o dal nome del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio, cioè del responsabile della commercializzazione del medicinale.

I preparati galenici possono essere suddivisi in due macro gruppi:

- preparati magistrali: medicinali preparati in farmacia in base ad una prescrizione medica destinata ad un determinato paziente e sono disciplinati dalla L. 94/98;

- preparati officinali: medicinali preparati in farmacia in base alle indicazioni della Farmacopea Europea o delle Farmacopee in vigore nell'U.E. e destinati ad essere forniti direttamente ai pazienti serviti da tale farmacia.

Le possibilità prescrittive dei preparati magistrali seguono la legge 8 aprile 1998, n. 94 art 5 c. 1 e 2, secondo la quale:

- i medici possono prescrivere preparati magistrali a base di principi attivi descritti nelle farmacopee dei paesi comunitari

- contenuti in medicinali industriali il cui commercio è autorizzato in Italia o in un paese comunitario oppure con AIC revocata o non confermata per motivi non inerenti al rischio di impiego.

Il Medicinale generico è invece un medicinale bio equivalente rispetto ad un medicinale di riferimento, con brevetto scaduto, autorizzato con la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi, la stessa forma farmaceutica, la stessa via di somministrazione e le stesse indicazioni terapeutiche ed è sottoposto agli stessi controlli e procedure di registrazione e vigilanza riservate a tutte le specialità in commercio.

In Italia, il termine "generico", si è rivelato essere percepito dal pubblico come simile, ma non uguale al medicinale di riferimento indicato per la stessa patologia.

Per questa ragione i prodotti "generici" sono stati ridefiniti Medicinali equivalenti (L. 149 del 26 luglio 2005).[3]

La legislazione europea in tema di farmacovigilanza

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La farmacovigilanza è l'insieme delle attività finalizzate all'identificazione, valutazione, comprensione e prevenzione degli effetti avversi o di qualsiasi altro problema correlato all'uso dei medicinali, al fine di assicurare un rapporto beneficio/rischio favorevole per la popolazione.

La normativa europea in materia di farmacovigilanza è stata modificata con l'adozione nel 2010, del Regolamento UE 1235/2010.

I cambiamenti introdotti hanno avuto lo scopo di aumentare efficacia, rapidità e trasparenza degli interventi di farmacovigilanza attraverso regole che mirino a:

- rafforzare i sistemi di farmacovigilanza: definizione di ruoli e responsabilità per tutte le parti coinvolte;

- razionalizzare le attività tra gli Stati Membri attraverso una ripartizione delle stesse attività con condivisione del lavoro svolto, evitando così duplicazioni;

- incrementare la partecipazione di pazienti ed operatori sanitari;

- migliorare i sistemi di comunicazione delle decisioni prese fornendone un'adeguata motivazione.

E' anche mutata la definizione di reazione avversa, intesa ora come "Effetto nocivo e non voluto conseguente all'uso di un medicinale".

Con tale definizione, indipendente dal tipo di uso del medicinale, oggetto di segnalazione sono le reazioni avverse, incluse anche quelle derivanti da errore terapeutico, abuso, misuso o uso improprio (qualunque uso di un farmaco in modo diverso dalla prescrizione medica), uso off label (gli usi "off label" sono definiti come gli usi di medicinali in situazioni che non sono previste dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) comunemente detto Scheda Tecnica: usi in specifiche popolazioni di pazienti - ad esempio la popolazione pediatrica - o per indicazione, dosaggio, frequenza, via o durata di somministrazione diversi rispetto a quelli autorizzati), sovradosaggio ed esposizione professionale.

All'incremento delle segnalazioni corrisponde una maggiore attività di monitoraggio.

Le segnalazioni di reazioni avverse (ADRs - Adverse Drug Reactions) confluiscono nel database europeo Eudravigilance, con una tempistica diversificata a seconda della gravità della reazione (entro 15 giorni per le segnalazioni gravi ed entro 90 giorni per quelle non gravi) e vengono rese disponibili al pubblico.[4]

Nel database Eudravigilance confluiscono anche le segnalazioni da parte delle aziende farmaceutiche.

Il monitoraggio dei dati raccolti nel database Eudravigilance viene effettuato dall'Agenzia Europea dei Medicinali in cooperazione con gli Stati Membri, mentre il monitoraggio dei dati originati a livello nazionale dallo Stato Membro coinvolto.

Da Eudravigilance tutte le segnalazioni sono poi trasmesse anche al database mondiale dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) Vigibase: dopo poco tempo da quando la segnalazione è stata effettuata essa diventa disponibile per tutte le autorità regolatorie internazionali competenti in materia di farmacovigilanza.[5]

Vaccini ed "esitazione vaccinale"

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Era il 26 gennaio 1965 quando entrò in vigore la Direttiva 65/65/CEE del Consiglio, per il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative alle specialità medicinali.

Il primo passo di un impianto normativo, valido ancora oggi, che nel corso degli anni si è consolidato ed arricchito con numerose legislazioni successive, per stabilire le regole della autorizzazione e distribuzione dei medicinali, garantendone standard di efficacia, qualità e sicurezza sempre più elevati.

Ed è importante ricordare, a tal proposito, che tra i medicinali sono compresi anche i vaccini, medicinali biologici che hanno lo scopo di prevenire una o più malattie infettive attraverso la stimolazione del sistema immunitario con produzione di anticorpi ed attivazione di specifiche cellule e la conseguente acquisizione della cosiddetta "immunità attiva".

Spesso viene messa in discussione non solo la reale efficacia ed utilità dei vaccini, ma anche la loro sicurezza ed innocuità.

Sottoposti, prima dell'autorizzazione all'uso sull'uomo, ad una lunga serie di sperimentazioni e di controlli per verificarne non solo l'efficacia, cioè la capacità di determinare una risposta immunitaria protettiva, ma anche e soprattutto la sicurezza e l'innocuità sono, tra i prodotti farmaceutici, forse i più sicuri e controllati, sia prima della concessione dell'autorizzazione all'immissione in commercio che dopo (Sorveglianza Post Marketing).

Esistono norme e criteri internazionali che regolamentano la loro produzione ed il Comitato di Esperti sulla Standardizzazione Biologica dell'Organizzazione Mondiale della Sanità verifica periodicamente ed aggiorna, se necessario, le relative raccomandazioni in merito.

Tuttavia, il fenomeno definito in inglese come Vaccine Hesitancy ed in italiano come "esitazione vaccinale", che comprende i concetti di indecisione, incertezza, ritardo e riluttanza, rimane ancora un ostacolo da superare, nonostante la frequenza di reazioni avverse al vaccino sia sempre molto più bassa della frequenza delle complicanze della malattia che insorge in individui non vaccinati.

I rischi di reazioni avverse dopo la vaccinazione devono quindi essere confrontati con i rischi associati alla malattia prevenibile ed anche con i rischi derivanti dall'assunzione di trattamenti per alleviare i sintomi della malattia nel caso una persona non vaccinata dovesse infettarsi.[6]

Note

[1] History of EMA - ema.europa.eu

[2] The European regulatory system for medicines - A consistent approach to medicines regulation across the European Union EMA/716925/2016

[3] Fonte: Ministero della Salute

[4] www.farmacovigilanza.eu

[5] Lindquist M. Vigibase, the WHO Global ICSR Database System: Basic Facts. Drug Information Journal, 2008, 42:409-419.

[6] Immunization Safety Surveillance Guidelines for immunization programme managers on surveillance of adverse events following immunization" http://iris.wpro.who.int/handle/10665.1/12620

Scarica pdf Regolamento 726/2004/CE
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