decreto legislativo 24 giugno 2003 n. 211: attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico

La sperimentazione clinica

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Il D.Lgs. 211/2003 definisce sperimentazione clinica "Qualsiasi studio sull'uomo finalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici e/o altri effetti farmacodinamici di uno o più medicinali sperimentali, e/o a individuare qualsiasi reazione avversa ad uno a più medicinali sperimentali, e/o a studiarne l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione, con l'obiettivo di accertarne la sicurezza e/o l'efficacia, nonché altri elementi di carattere scientifico e non".1

Fonte: https://slideplayer.it/slide/11989312/

Da Avicenna alle Good Clinical Practice

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La ricerca clinica affonda le sue radici in epoche remote ed in culture tra loro differenti. Risale ad Avicenna (980 - 1037), medico, filosofo, matematico e fisico persiano, quello che viene considerato il primo approccio sistematico ad un trial clinico. Nella sua opera "Il canone della medicina", trattato medico di riferimento fino al 1700, elenca alcune regole (i sette principi di Avicenna), che rappresentano i fondamenti dell'evidence based medicine di oggi, a cui attenersi durante la sperimentazione di un nuovo medicamento:

- farmaco in forma pura, ovvero privo di componenti estranee;

- farmaco impiegato su una condizione semplice e non composita;

- farmaco testato su stati morbosi differenti;

- qualità del farmaco commisurata alla gravità ed alle caratteristiche della malattia;

- valutazione del tempo d'azione del farmaco (introduzione del concetto di farmacodinamica);

- effetto farmacologico confermato in casi molto numerosi;

- necessità di testare il farmaco sull'uomo prima di poter esprimere valutazioni sulla sua efficacia: "Testare un farmaco in un leone o in un cavallo non prova nulla circa il suo effetto sull'uomo".2

Si è dovuto tuttavia attendere il XVIII secolo per avere testimonianza del primo trial clinico randomizzato della storia; si definiscono studi clinici controllati randomizzati (randomized controlled trial, RCT) gli studi condotti sperimentalmente che consentono di valutare l'efficacia di uno specifico trattamento in una determinata popolazione.

Nel 1747, il medico scozzese, studioso di igiene navale e medicina preventiva, James Lind, membro della Royal Navy, a bordo della nave inglese HMS Salisbury, riuscì a dimostrare l'efficacia dell'acido ascorbico come cura dello scorbuto, patologia molto diffusa tra i marinai, attraverso quella che può essere definita la prima forma di studio-controllato nella storia della medicina. Lind selezionò 12 marinai affetti da scorbuto, li divise in 6 coppie, dando a ognuna una dieta arricchita con 6 diversi elementi, osservando e documentando scrupolosamente i sintomi manifestati.

Li divise in sei gruppi di due ed a ciascuno dei gruppi, oltre la normale dieta, somministrò alcune integrazioni: il primo gruppo ricevette un litro di sidro al giorno, il secondo 25 gocce di elisir di vetriolo (acido solforico), il terzo 6 cucchiai di aceto, il quarto mezza pinta di acqua di mare, il quinto due arance ed un limone, il sesto pasta speziata ed un bicchiere di acqua d'orzo.

Terminata la frutta a disposizione, il trattamento dei due marinai del quinto gruppo venne interrotto; ciononostante, il primo poté riprendere il servizio ed il secondo manifestò forti segnali di ripresa.

Al termine dell'esperimento Lind concluse: "La conseguenza fu che i più lampanti e ben visibili effetti curativi furono ottenuti dall'uso di arance e limoni".3

L'effetto placebo e le pratiche non convenzionali di Franz Mesmer

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Scrive Ippocrate 400 anni prima avanti Cristo: "Il paziente, pur cosciente di quanto la sua condizione sia grave, può recuperare la sua salute semplicemente attraverso la sua contentezza per l'ottimismo mostrato dal medico".

Molti secoli a seguire, lo psicoanalista Michael Balint (1896-1970): "Ciò che conta è non solo la medicina … o le pillole… ma il modo in cui il dottore le prescrive al paziente e l'intera atmosfera in cui viene fornito il farmaco".4

Appare dunque evidente come il concetto di placebo, la cui definizione a cui oggi si fa principalmente riferimento è quella di Shapiro e Morris5, sottende un rapporto globale tra medico e paziente. "Un placebo è una terapia od una componente di una terapia, deliberatamente somministrata per il suo effetto aspecifico, psicologico o psico-fisiologico… Usato come controllo nelle ricerche sperimentali, viene definito come una sostanza od un trattamento privo di attività specifica nei confronti della condizione che viene esaminata…".

L'effetto placebo (letteralmente "io piacerò" in latino) entra nella letteratura della ricerca medica quando re Luigi XVI chiede una valutazione e prove oggettive dell'efficacia del metodo non convenzionale del medico tedesco Franz Mesmer, riparato in Francia a causa di incomprensioni con la classe medica viennese.

Mesmer 6 sosteneva di poter curare una vasta gamma di patologie riequilibrando il "magnetismo animale" o mesmerismo nel paziente: affermava che il corretto funzionamento dell'organismo umano fosse garantito dal flusso armonioso di un fluido fisico che lo attraversa e che tale fluido si identificasse con la forza magnetica.

E' ben chiaro che le sue teorie non hanno fondamento scientifico e nulla a che vedere con la scienza medica.

L'indagine viene affidata a Benjamin Franklin, all'epoca ambasciatore in Francia, coadiuvato da un gruppo di scienziati, tra cui il chimico Antoine Lavoisier. Ed è nel corso delle ricerche che l'"effetto placebo" si manifesta per la prima volta nella storia della moderna medicina.

Lavoisier documenta per la prima volta, un "esperimento in cieco", dove i pazienti sono ignari del trattamento che ricevono. Ma in questo caso il significato è letterale: i partecipanti vengono bendati. La pratica del mesmerismo prevede una serie di gesti che il medico compie per riequilibrare il magnetismo; durante tale procedura il paziente, bendato, ascolta la descrizione del procedimento.

In metà dei casi tuttavia, ad insaputa del soggetto, il medico non compie alcun gesto e rimane immobile. Lo stato fisico del paziente, che crede di essere stato partecipe del trattamento, corrisponde con le sue credenze sull'efficacia del trattamento e non con la terapia. Solo chi, credendo al mesmerismo, sostiene di sentirsi meglio, pensa anche di aver realmente ricevuto il trattamento.

La storia della ricerca clinica si evolve con il progresso di scienza ed etica

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Al termine del secondo conflitto mondiale, a seguito delle aberranti sperimentazioni che erano state perpetrate, furono stabiliti codici per promuovere, sostenere e garantire una ricerca "etica" che, quale requisito giuridico fondamentale, fondasse sul consenso volontario dei partecipanti.

Nel 1947 il Codice di Norimberga delinea un insieme di principi normativi pronunciati nella sentenza del tribunale militare americano (processo ai dottori, in inglese Doctors' Trials) 7 che, il 19 agosto 1947, aveva condannato 23 medici nazisti, 7 dei quali a morte, per gli esperimenti condotti nei campi di concentramento e stabilisce la separazione tra sperimentazione lecita e tortura; i giudici sviluppano il codice in dieci punti, chiamati esperimenti medici ammissibili. Il primo e fondamentale criterio sancisce il consenso volontario del soggetto. "La persona coinvolta dovrebbe avere la capacità legale di dare il consenso, e dovrebbe quindi esercitare un libero potere di scelta, senza l'intervento di qualsiasi elemento di forzatura, frode, inganno, costrizione, esagerazione o altra ulteriore forma di obbligo o coercizione; dovrebbe avere, inoltre, sufficiente conoscenza e comprensione dell'argomento in questione tale da metterlo in condizione di prendere una decisione consapevole e saggia".

Con la Dichiarazione di Helsinki del 1964, frutto dell'elaborazione del World Medical Association (WMA), il consenso dei partecipanti alle sperimentazioni cliniche, da volontario diventa informato, previa la preventiva valutazione ed approvazione del protocollo clinico da parte di un comitato etico.8

Nel 1996 vengono adottate le cd. Good Clinical Practice (GCP) a livello UE, al fine di uniformare i trial clinici attribuendo standard uniformemente riconoscibili ed accettabili a livello internazionale.

Recepite, nel nostro Paese, D.M.D 15 luglio 19979, vengono definite nell'introduzione: "La Buona Pratica Clinica è uno standard internazionale di etica e qualità scientifica per progettare, condurre, registrare e relazionare gli studi clinici che coinvolgono soggetti umani. L'aderenza a questi standard di GCP garantisce pubblicamente non solo la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti che partecipano allo studio, in conformità con i principi stabiliti dalla Dichiarazione di Helsinki, ma anche l'attendibilità dei dati relativi allo studio."

Nel mese di novembre 2016 è stata approntata la più grande revisione delle GCP degli ultimi 20 anni, causa l'emersione di problematiche durante le ispezioni effettuate nel corso degli anni; si incoraggia e promuove il miglioramento e l'efficientamento nella progettazione, conduzione, registrazione e reporting degli studi clinici.

La sperimentazione clinica in Italia

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In Italia, nel 2019, sono state approvate 672 nuove sperimentazioni cliniche, pari al 23% del totale di quelle approvate nell'Unione Europea.

Il 50% circa delle sperimentazioni cliniche riguarda le aree terapeutiche di oncologia ed onco-ematologia, mentre le malattie rare fanno registrano un trend di crescita positivo, assestandosi al 32,1% del totale.10

Ogni anno sono circa 35.000 i pazienti arruolati negli studi clinici che hanno la possibilità di beneficiare con largo anticipo di trattamenti innovativi, garantendosi la possibilità di ottenere un miglioramento precoce sia della loro condizione morbosa che della qualità della vita. Inoltre, le aziende sanitarie che ospitano i centri dedicati alla ricerca assistono ad un miglioramento sia della qualità dell'assistenza sanitaria prestata che della crescita professionale del personale che in tali centri presta la propria opera.

Gli investimenti diretti nella ricerca clinica possono essere di natura profit e rappresentano il 77% del totale o non profit, con il 23% del totale. I primi vengono tipicamente sostenuti dalle aziende farmaceutiche con la finalità di introdurre nuovi prodotti sul mercato di riferimento o di rafforzare il posizionamento di prodotti già registrati. Per quanto concerne gli studi non profit vengono promossi da soggetti pubblici, come il Ministero della Salute o l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) o istituzioni private senza scopo di lucro, quali associazioni scientifiche od organizzazioni non profit. Vi sono casi in cui i fondi erogati provengono dalle stesse aziende farmaceutiche che mostrano un interesse differente a specifici temi oggetto di indagine.

Le sperimentazioni cliniche, inoltre, rappresentano un importante indotto nella filiera economica del settore, oltre che avere un impatto positivo sull'occupazione. Diversi sono i soggetti coinvolti nella progettazione, conduzione e gestione dei trial clinici sperimentali: le imprese che forniscono supporto alla ricerca clinica (Contract Research Organization - CRO), a cui le aziende farmaceutiche si rivolgono nei processi di esternalizzazione di diversi processi di ricerca e sviluppo; i fornitori di servizi legali, di consulenza ed i centri certificati di traduzione; i laboratori di analisi e diagnostici; i servizi di trasporto per i campioni biologici e per la documentistica in generale.11

Conclusioni

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La sperimentazione clinica permette ai partecipanti di avere accesso a trattamenti innovativi, a nuovi farmaci ed al miglioramento delle strategie terapeutiche adottate in forma del tutto gratuita.

I partecipanti, nel prendere parte ai trial clinici, compiono un gesto di generosità sia nei confronti della comunità scientifica che della società civile. L'arruolamento avviene tenendo conto della patologia e di specifiche caratteristiche clinico-biologiche di ogni singolo partecipante, i c.d. criteri di inclusione ed esclusione, partecipante che, in ogni momento e senza dover fornire alcuna spiegazione in merito, è libero di abbandonare lo studio.

L'innovatività dei trattamenti tuttavia non consente ai medici di poter garantire con certezza un risultato ottimale, anche a fronte di potenziali effetti avversi non prevedibili.

E' però importante ribadire che, sempre, i trial clinici vengono condotti seguendo precise e rigide regole internazionali, sia etiche che scientifiche, che pongono la tutela del paziente al di sopra di tutto. Secondo il rapporto CISCRP (Center for Information and Study on Clinical Research Participation) del 2017, il 96% dei partecipanti ad un trial clinico l'ha ritenuto sicuro.

Si conclude ricordando come l'importanza della ricerca clinica sia emersa durante la pandemia Covid-19 per far fronte alla richiesta di farmaci e di vaccini efficaci e sicuri.

dott.ssa Luisa Claudia Tessore

Note bibliografiche

[1] Decreto Legislativo 24 giugno 2003, n. 211 "Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico"

[2] Il poema della medicina - 1 febbraio 1996 di Avicenna (Autore), A. Borruso (Traduttore) Silvio Zamorani editore

[3] Dunn P. - "James Lind (1716-94) of Edinburgh and the treatment of scurvy". Archive of Disease in Childhood Fetal Neonatal (United Kingdom: British Medical Journal Publishing Group) January 1997

[4] Balint M., The doctor, his patient and the illness. Lancet 1955

[5] Shapiro A.K., Morris L.A., The placebo effect in medical and psychological therapies. Garfled & Bergin Ney York: Wiley 1978

[6] https://www.researchgate.net/publication/307644670 Le strade nascoste del mesmerismo

[7] Nuremberg Military Tribunal. Permissible medical experiment (known as The Nuremberg Code). In: Trials of war criminals before the Nuremberg Military Tribunals under Control Council Law no. 10. Nuremberg, October 1946 - April 1949. Washington, DC: Government Printing Office; 1949-1953. Vol. 2. p. 181-2

[8] World Medical Association. Declaration of Helsinki. Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects. Adopted by the 18th WMA General Assembly, Helsinki, Finland, June 1964 and amended by the 64th WMA General Assembly, Fortaleza (Brazil), October 2013

[9] D.M. 15 luglio 1997 - Aggiornato al 16/12/2014 Recepimento delle linee guida dell'Unione europea di buona pratica clinica per la esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali

[10] 18° Rapporto nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei medicinali in Italia", AIFA, 2019

[11] Indicatori Farmaceutici, Farmindustria, 2018-2020



Foto: 123rf.com
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