Il Testo Unico sulle malattie rare (legge n. 175/2021), in vigore dal 12 dicembre 2021, detta disposizioni per la cura delle malattie rare e per il sostegno della ricerca e della produzione dei farmaci orfani

Legge 10 novembre 2021 n. 175

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Nota come "Testo Unico sulle Malattie Rare", la legge 10.11.2021 n. 175, recante "Disposizioni per la cura delle malattie rare e per il sostegno della ricerca e della produzione dei farmaci orfani", è stata pubblicata in Gazzetta Ufficiale il 27 novembre 2021 ed è entrata in vigore il 12 dicembre. [1]
Recita l'art. 2, c.1: "Sono definite rare le malattie, comprese quelle di origine genetica, che presentano una bassa prevalenza" c.2: "Ai fini della presente legge, per bassa prevalenza delle malattie rare si intende una prevalenza inferiore a cinque individui su diecimila. Nell'ambito delle malattie rare sono comprese anche le malattie ultra-rare, caratterizzate, ai sensi di quanto previsto dal regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 aprile 2014, da una prevalenza inferiore a un individuo su cinquantamila".
La legge ha inoltre introdotto novità in materia di incentivi fiscali e finanziamento alla ricerca, ha modificato le modalità con cui vengono aggiornati gli elenchi delle malattie rare riconosciute dal SSN ed ha fornito un riconoscimento ai farmaci orfani ed a quelli innovativi.

La malattia rara ed i farmaci orfani

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Viene definita malattia rara, rare disease (RD), ogni malattia che ha, nella popolazione generale, una prevalenza inferiore ad una data soglia, codificata dalla legislazione di ogni singolo paese. La prevalenza, e nello specifico la prevalenza puntuale, è una misura di frequenza che viene usata in epidemiologia per esprimere il rapporto fra il numero di persone malate in una popolazione in un definito momento e il numero totale degli individui della popolazione nello stesso istante.

Per fare un esempio, se in una popolazione di 10.000 persone è stato documentato che 500 persone sono colpite da una certa malattia, la prevalenza è uguale al numero di casi diviso per la popolazione, moltiplicato per 100.

Tale formula fornisce l'informazione espressa in percentuale: 500/10.000 x 100 = prevalenza del 5% nella popolazione.

In epidemiologia tre sono le modalità per il calcolo della prevalenza:

  • prevalenza puntuale, ovvero il numero di casi di un evento sanitario in un certo momento;
  • prevalenza periodale, che esprime il numero di casi di un evento sanitario relativo a un periodo di tempo;
  • prevalenza nel corso della vita, che indica il numero di casi dell'evento sanitario relativamente all'intero periodo di vita.

Comprese nel termine malattia rara, patologie ad eziologia differente: congenite, infettive, tumorali, genetiche, degenerative, anche se le origini genetiche si stima riguardino l'80% del totale; possono essere ereditarie o derivare da una mutazione c.d. "de novo", ovvero non ereditata dai genitori ma conseguenza di un evento "nuovo" che si verifica per la prima volta in un determinato individuo. Del restante 20%, parte è causata da infezioni, batteriche o virali, da alterazioni del sistema immunitario che originano risposte immuni anomale o autoimmuni, ovvero dirette contro componenti dell'organismo umano, in grado di determinare un'alterazione funzionale o anatomica del distretto colpito, parte da fattori teratogeni o dall'interazione tra cause genetiche e ambientali. Tutti i distretti ed i sistemi dell'organismo umano possono venire colpiti, a volte anche più di uno contemporaneamente (multi-sistemiche), determinandosi di conseguenza patologie che richiedono un approccio multidisciplinare.[2]

Diagnosi e trattamento possono rivelarsi difficili, sia causa scarsa conoscenza dal punto di vista medico-scientifico sia per lo scarso interesse, da parte dell'industria farmaceutica, ad investire in ricerca e produzione per medicamenti utilizzabili da numeri irrilevanti di pazienti. Da qui la definizione di "farmaco orfano", definito nella legge, all'art. 3 c.1: "In conformità ai criteri stabiliti dall'articolo 3 del regolamento (CE) n. 141/2000 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 dicembre 1999, un farmaco è definito orfano se: a) è destinato alla diagnosi, alla profilassi o alla terapia di un'affezione che comporta una minaccia per la vita o la debilitazione cronica e che colpisce non più di cinque individui su diecimila nel momento in cui è presentata la domanda di assegnazione della qualifica di farmaco orfano, oppure se è destinato alla diagnosi, alla profilassi o alla terapia di un'affezione che comporta una minaccia per la vita, di un'affezione seriamente debilitante, o di un'affezione grave e cronica, ed è poco probabile che, in mancanza di incentivi, la commercializzazione di tale farmaco sia tanto redditizia da giustificare l'investimento necessario; b) non esistono metodi soddisfacenti di diagnosi, di profilassi o di terapia delle affezioni di cui alla lettera a) autorizzati o, se tali metodi esistono, il farmaco ha effetti benefici significativi per le persone colpite da tali affezioni".

Si evince pertanto che tali farmaci, destinati alla cura di malattie rare, non consentono, da parte delle industrie farmaceutiche, ricavi tali che permettano di rientrare dei costi sostenuti per il loro sviluppo. Le fasi che vanno dalla scoperta di una nuova molecola alla sua commercializzazione prevedono infatti tempi medi di dieci anni, investimenti ingenti, diverse decine di milioni di euro, oltre ad essere un processo aleatorio dal momento che su dieci molecole testate, in media una sola dimostra di produrre un effetto terapeutico. Di conseguenza, la messa in commercio di un farmaco destinato al trattamento di una malattia rara non consente di recuperare il capitale investito nella ricerca.

Paesi quali gli Stati Uniti, l'Australia, il Giappone e i paesi UE si sono dotati di legislazioni apposite per favorire, grazie ad agevolazioni fiscali e commerciali, la produzione di farmaci orfani.

Oggi sono circa 10.000 i tipi di RDs e 473 milioni di persone ne sono affette in tutto il mondo. I pazienti con RD possono essere divisi in due gruppi: "non ancora diagnosticati", pazienti con uno stato non diagnosticato che dovrebbero essere diagnosticati per malattie note ma non lo sono stati perché non sono stati indirizzati al clinico appropriato; e "non diagnosticati", per i quali i test diagnostici non sono ancora disponibili dal momento che le malattie non sono state caratterizzate e la causa o le cause non sono state identificate. Anche se un paziente appartiene al primo gruppo, "not yet diagnosed", ci vogliono in media dai 4-9 anni per raggiungere una diagnosi corretta. Nei paesi a basso e medio reddito, dove le risorse e i servizi specializzati sono notoriamente molto limitati, si stima che il periodo non diagnosticato sia probabilmente ancora più lungo. [3]

La quasi totalità delle malattie rare sono croniche e invalidanti; in molti casi trattasi di patologie che mettono a rischio la sopravvivenza del paziente, riducendo la speranza di vita media e determinando comunque e sempre un abbassamento della qualità della vita. L'età di insorgenza varia notevolmente: alla nascita o durante l'infanzia, come molte patologie metaboliche; altre, come la sclerosi laterale amiotrofica, si manifestano solo in età adulta.

Le politiche europee

Negli ultimi due decenni, la ricerca sulle malattie rare è stata una delle priorità dell'UE, (oltre 30 milioni di individui affetti da RDs): sono stati investiti, dal 2007 al 2020, più di 2,4 miliardi di euro in oltre 440 progetti di ricerca collaborativa e innovazione, attraverso il Settimo programma quadro (FP7) e Horizon 2020, programmi quadro della Commissione europea per la ricerca e l'innovazione. Il rapporto Projects for policy "Rare diseases - a major unmet medical need" [4] ha evidenziato come i risultati dei progetti collaborativi di ricerca e innovazione (R&I) finanziati dall'UE contribuiscono a cinque aree di sfide politiche relative alle malattie rare.

Il programma comune europeo sulle malattie rare EJP RD, European Joint Programme on Rare Diseases, avviato nel 2019, ha quale obiettivo quello di definire una pipeline di ricerca e innovazione che garantisca una rapida traduzione dei risultati della ricerca in applicazioni cliniche e l'adozione nell'assistenza sanitaria; coinvolge finanziatori della ricerca, università, istituti di ricerca, aziende ospedaliere e organizzazioni di pazienti di 35 paesi, compresi 26 dei 27 Stati membri dell'UE. L'UE contribuisce con 55 milioni di euro, su un investimento totale di oltre 100 milioni di euro.

Le reti europee di riferimento (ERNs, European Reference Networks) sono reti virtuali che coinvolgono i fornitori di assistenza sanitaria in tutta Europa; hanno la funzione di facilitare la discussione su malattie complesse o rare, condizioni che richiedono un trattamento altamente specializzato e una concentrazione di conoscenze e risorse. Per rivedere diagnosi e trattamento di un paziente, i coordinatori ERNs convocano gruppi consultivi "virtuali" di medici specialisti in diverse discipline, utilizzando una piattaforma informatica dedicata e strumenti di telemedicina, al fine di consentire lo scambio transfrontaliero tra i centri che forniscono assistenza sanitaria per facilitare l'accesso dei pazienti alla diagnosi e alla migliore consulenza e trattamento disponibile per la loro specifica condizione.

Infine, l'International Rare Diseases Research Consortium (IRDiRC), istituito nel 2011, riunisce enti di finanziamento nazionali e internazionali, governativi e no-profit, aziende, comprese quelle farmaceutiche e biotecnologiche, organizzazioni ombrello a difesa dei pazienti e ricercatori scientifici, per promuovere la collaborazione internazionale e far progredire la ricerca sulle malattie rare nel mondo.

Data l'ampia portata dell'IRDiRC, la copertura del Consorzio è infatti globale e coinvolge stakeholder da Africa, Asia, Australia, Nord America ed Europa, il processo di definizione degli obiettivi ha incorporato una vasta serie di criteri; in primo luogo, sino stati utilizzati i criteri SMART, ovvero gli obiettivi devono essere specifici, misurabili, raggiungibili, realistici e tempestivi, oltre che facilmente comprensibili da un'ampia varietà di stakeholder e di pubblico, pur essendo audaci e trasformativi. Per questo, è stato deciso di organizzare il processo su quattro livelli: visione, obiettivi, attività e metriche; la visione è la dichiarazione generale dell'IRDiRC dello stato finale verso il quale tutte le sue attività guidano; è aspirazionale e non limitata nel tempo; gli obiettivi dichiarano risultati audaci ma distinti che l'IRDiRC si impegna a realizzare nei prossimi 10 anni per far progredire la realizzazione della visione; le attività sono progetti discreti, a breve termine, che IRDiRC realizza per far progredire ciascuno degli obiettivi; l'elenco delle attività muta continuamente, a seconda dei successi e dei fallimenti delle attività precedenti e dell'evoluzione del campo; infine la metrica valuta e traccia il progresso delle attività nel tempo.

Vivere con una "sindrome senza nome"

Vivere con una malattia rara è una sfida e la mancanza di diagnosi, o perché ne esiste una ma non è stata identificata per un particolare paziente o perché il paziente ha una "sindrome senza nome" (syndrome without a name, SWAN) è causa di forte stress per i pazienti e le loro famiglie; le conseguenze riguardano in ogni aspetto della vita del malato, nell'ambito scolastico e lavorativo, nel tempo libero, nelle relazioni amicali o nella vita affettiva. Può condurre all'isolamento sociale fino all'esclusione vera e propria della persona malata dalla comunità in cui vive.

I progressi scientifici, nelle tecniche diagnostiche o relative a nuovi trattamenti/farmaci, hanno determinato un miglioramento dell'evoluzione nel tempo di molte malattie rare e, di conseguenza, un numero sempre maggiore di malati che raggiungono l'età adulta. Solo la collaborazione internazionale può abbreviare il ritardo diagnostico e raccogliere le coorti necessarie per gli studi clinici, consentendo la condivisione delle risorse, dei dati e delle competenze.

Dott.ssa Luisa Claudia Tessore

Note bibliografiche

[1] LEGGE 10 novembre 2021, n. 175 "Disposizioni per la cura delle malattie rare e per il sostegno della ricerca e della produzione dei farmaci orfani". (GU n.283 del 27-11-2021) Vigente al: 12-12-2021 allegata

[2] Istituto Superiore di Sanità - Malattie rare - 29/12/2021

[3] Ferreira CR. The burden of rare diseases. Am J Med Genet A. 2019;179: 885-892

[4] European Commission - World Rare Diseases Day - What the EU is doing

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Foto: 123rf.com
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